获批信息
2024年5月13日，再鼎医药宣布，奥凯乐?（ripretinib/ target=_blank class=infotextkey>瑞普替尼）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗 ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该批准基于 TRIDENT-1 关键研究——一项开放标签、单臂的 1/2 期研究，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治和经治的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中评估了ripretinib/ target=_blank class=infotextkey>瑞普替尼的疗效与安全性。此前，瑞普替尼的新药上市申请于 2023 年 6 月获 NMPA 受理，并于 2023 年 5 月被纳入优先审评。
关于奥凯乐（瑞普替尼）
奥凯乐?是靶向作用于 ROS1 和 NTRK 致癌因子的新一代酪氨酸激酶抑制剂。携带 ROS1 和 NTRK 基因融合的实体瘤患者在接受目前已获批的靶向治疗后，通常会出现耐药突变，这些突变限制了药物与靶点的结合，最终导致肿瘤进展。瑞普替尼是首款新一代 ROS1 和 NTRK TKI，其独特设计用于改善包括脑部在内的获益持久性。2023 年 11 月，瑞普替尼已获美国 FDA 批准用于相同适应症，并先后获得 FDA 三项突破性疗法认定、四项快速通道资格和「孤儿药」资格认定；在中国，瑞普替尼也被 NMPA 药品审评中心（CDE）授予四项突破性疗法认定。
TRIDENT-1 研究设计
TRIDENT-1 是一项全球、多中心、单臂、开放标签、多队列的 1/2 期临床研究（ClinicalTrials.gov 编号 NCT03093116），评估瑞普替尼在包括非小细胞肺癌在内的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。研究入组携带 ROS1 或 NTRK 融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，允许无症状的中枢神经系统转移患者入组，排除有症状的脑转移患者。研究第 2 阶段的主要终点是总体缓解率（ORR），关键次要终点包括独立盲法中心评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及颅内缓解。2024 年 1 月，该研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，中国亚组人群的疗效和安全性数据与全球人群一致。
疗效数据
在 TKI 初治的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中，ORR 为 79%（95% CI：68-88），其中 6% 达到完全缓解、73% 达到部分缓解，中位缓解持续时间（mDOR）为 34.1 个月。在既往接受过 TKI 治疗的患者中（n=56），ORR 为 38%（95% CI：25-52），其中 5% 达到完全缓解、32% 达到部分缓解，mDOR 为 14.8 个月。在基线可测量脑转移的患者中，8 名 TKI 初治患者中有 7 名观察到颅内应答，12 名 TKI 经治患者中有 5 名观察到颅内应答，提示瑞普替尼对脑转移病灶同样具有活性。
用法用量与治疗定位
瑞普替尼的推荐用法为：160mg 每日一次，连续口服 14 天，随后递增至 160mg 每日两次，持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。从治疗定位看，TRIDENT-1 的数据显示，TKI 初治患者可作为一线靶向治疗的选择；既往接受过一个前线 ROS1 TKI 治疗后进展的患者，瑞普替尼也显示出二线治疗获益。研究中瑞普替尼总体耐受性良好，安全性可控。
疾病背景
肺癌是中国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。2022 年中国肺癌新发病例约 87.1 万例，死亡约 76.7 万例。非小细胞肺癌约占肺癌的 85%，约 70% 的非小细胞肺癌在初步诊断时已为局部晚期或转移性。在中国，ROS1 重排约占晚期非小细胞肺癌患者的 2%-3%。对于这部分患者，奥凯乐?的获批为国内提供了新的靶向治疗选择。
